Leta 1930 je Colbert podpisal pogodbo z družbo Paramount Pictures, ki je iskala gledališke igralce, ki bi obvladali dialoge v novem mediju "talkies". Colbertova je imela eleganten in muzikalen glas, ki je bil ena njenih največjih prednosti. Med njenimi zgodnjimi uspešnicami so bili Manslaughter (1930) in Honor Among Lovers (1931), oba s Fredricom Marchom, The Smiling Lieutenant (1931) z Mauriceom Chevalierjem in Miriam Hopkins ter Torch Singer (1933) z Ricardom Cortezom in Davidom Mannersom.
Colbertova je dobila velik zagon, ko jo je Cecil B. DeMille postavil v vlogo rimske cesarice Poppeje v svojem zgodovinskem epu Znamenje križa (1932) ob Fredricu Marchu in Charlesu Laughtonu (kot Neron). V enem najbolj nepozabnih prizorov v zgodovini filma se Claudette gola kopa v marmornem bazenu, napolnjenem z mlekom riti.
Ponovno je delala za DeMilla in blestela v njegovem filmu Kleopatra (1934) ob Warrenu Williamu in Henryju Wilcoxonu. Leta 1934 je prejela oskarja za najboljšo igralko za vlogo ob Clarku Gableu v klasični komediji Franka Capre Zgodilo se je neke noči, ki jo je sprva opisala kot "najslabšo sliko na svetu". Vendar je s svojo igro Hollywoodu dokazala, da je odlična komedijantka. Sprva se je upirala, da bi si dvignila krilo, da bi v enem od znanih prizorov privabila mimoidoči avtomobil, da bi se z Gableom zapeljal, saj se je pritoževala, da je to neokusno. Ko pa je videla zborovodkinjo, ki so jo pripeljali kot njeno dvojnico, je ogorčena Colbertova rekla režiserju: "Odpelji jo od tu. Jaz bom to naredil. To ni moja noga!" Colbertova je nato igrala v izvirnem filmu Imitacija življenja (1934) ob Warrenu Williamu in Louise Beavers.
Claudette je do konca tridesetih let spretno menjavala romantične komedije in drame ter v obeh dosegla uspeh: Zasebni svetovi (1935) s Charlesom Boyerjem; Poročila se je s svojim šefom (1935) z Melvynom Douglasom; Pozlačena lilija (1935) in Nevesta se vrača domov (1935), oba s Fredom MacMurrayem; Pod dvema zastavama (1936) z Ronaldom Colmanom; Tovariš (1937), spet z Boyerjem; Modrobradčeva osma žena (1938) z Garyjem Cooperjem; Zaza (1939) s Herbertom Marshallom; Polnoč (1939) z Donom Amechejem; Čudovit svet (1939) z Jamesom Stewartom in Bobni ob Mohavku (1939) s Henryjem Fondo.
Poleg Capre in DeMilla je Colbert sodeloval z najboljšimi režiserji v industriji: Dorothy Arzner, Ernstom Lubitschem, Prestonom Sturgesom, Frankom Lloydom, Johnom M. Stahlom, Wesleyjem Rugglesom, Gregoryjem La Cavo, Anatolijem Litvakom, Georgeom Cukorjem, Mitchellom Leisenom in Johnom Fordom.
Colbertova je menila, da je njen obraz težko osvetliti in fotografirati, in je bila obsedena s tem, da fotoaparatu ne bi pokazala svoje "slabe" strani, desne, zaradi majhne izbokline, ki je bila posledica zlomljenega nosu v otroštvu.
Med letoma 1936 in 1944 je igrala v številnih oddajah radijskega gledališča Lux Cecila B. DeMilla, ki je bilo v tistem času ena najbolj priljubljenih dramskih radijskih oddaj. Leta 1952 se je vrnila na delo v rodno Francijo, kjer je ostala do leta 1955.
Poleg dveh hollywoodskih filmov se je leta 1958 vrnila na Broadway, kjer je z Charlesom Boyerjem igrala v igri The Marriage Go-Round, za katero je bila leta 1959 nominirana za nagrado tony. Za svoje delo v čikaškem gledališču je leta 1980 prejela nagrado Sarah Siddons. Leta 1984 je z Rexom Harrisonom nastopila v predstavi Fredericka Lonsdalea "Aren't We All" v gledališču Haymarket v Londonu in tudi v gledališču Brooks Atkinson na Broadwayu, ki jo je predstavil Douglas Urbanski. Zadnji film gospe Colbert je bil Parrish leta 1961. Naslednjih dvajset let je igrala v številnih broadwayskih igrah. Leta 1987 je posnela televizijsko mini serijo z naslovom The Two Mrs. Grenvilles in bila nominirana za nagrado emmy za izjemno stransko igralko v mini seriji ali posebnem filmu. Leta 1988 je prejela zlati globus za najboljšo žensko stransko vlogo v seriji, miniseriji ali televizijskem filmu. Leta 1989 je prejela nagrado Kennedyjevega centra.
Claudette Colbert je v svoji karieri igrala v petinšestdesetih filmih. Za svoj prispevek k filmski industriji je bila počaščena z zvezdo na hollywoodskem hodniku slavnih.
