Krebsov cikel (TCA/cikel citronske kisline): definicija in pomen

Krebsov cikel (poimenovan po Hansu Krebsu) je del celičnega dihanja. Njegova druga imena so cikel citronske kisline in cikel trikarboksilne kisline (cikel TCA).

Krebsov cikel je niz kemijskih reakcij, ki jih uporabljajo vsi aerobni organizmi pri pretvorbi energije. Pomemben je za številne biokemijske poti. To nakazuje, da je bil eden od prvih delov celične presnove, ki se je razvil.

Krebsov cikel sledi reakciji povezave in zagotavlja vodik in elektrone, potrebne za elektronsko transportno verigo. Poteka v mitohondrijih.

Kje in kdaj poteka

V evkariontih poteka Krebsov cikel v matriksu mitohondrija. Pri prokariontih (bakterijah) poteka v citoplazmi. Cikel se aktivira, ko celica potrebuje energijo in ima na voljo oksidativne pogoje (prisotnost kisika ali alternativnih elektronskih akceptorjev pri nekaterih mikroorganizmih).

Osnovni koraki (poenostavljen pregled)

Cikel se začne s povezavo dveh ogljikovih atomov iz acetil‑CoA s štiriogljikovo spojino oksaloacetatom. Glavne stopnje so:

acetil‑CoA + oksaloacetat → citrat (encim: citrate synthase);
citrat → izocitrat (encim: aconitase);
izocitrat → α‑ketoglutarat + CO2 (encim: isocitrate dehydrogenase, proizvod NADH);
α‑ketoglutarat → sukcinil‑CoA + CO2 (encim: α‑ketoglutarat dehidrogenazni kompleks, proizvod NADH);
sukcinil‑CoA → sukcinat (sprošča GTP ali ATP, encim: sukcinil‑CoA sintetaza);
sukcinat → fumarat (encim: sukcinat dehidrogenaza, proizvod FADH2);
fumarat → malat (encim: fumaraza);
malat → oksaloacetat (encim: malat dehidrogenaza, proizvod NADH), ki se ponovno poveže z acetil‑CoA.

Energetski izkoristek

Za vsak molekul acetil‑CoA, ki vstopi v cikel, nastaneta približno:

3 NADH,
1 FADH2,
1 GTP (ali ATP) in
2 CO2 (kot izgubljena ogljikova atoma).

Elektroni iz NADH in FADH2 nato vstopijo v elektronsko transportno verigo in se s pomočjo oksidativne fosforilacije pretvorijo v ATP; skupaj to pomeni približno 10 ATP ekvivalentov na acetil‑CoA (odvisno od vrste in natančnih energetskih faktorjev).

Pomen in vloga v presnovi

Krebsov cikel je amfiboličen, kar pomeni, da ima tako katabolično (razgradno) kot anabolično (gradbeno) vlogo:

Osnovna naloga je iztisniti elektrone iz organskih molekul in s tem dobiti energijo za tvorbo ATP.
Posreduje presnovne vmesnike za sintezo gradnikov: citrat služi kot izvor ogljikov za sintezo maščob, α‑ketoglutarat in oksaloacetat so prekurzorji za aminokisline, sukcinil‑CoA je potreben pri sintezi hema ipd.
Anaplerotične reakcije (npr. karboksilacija piruvata v oksaloacetat preko piruvat karboksilaze) dopolnjujejo zaloge vmesnikov, ki se porabljajo za biosintezo.

Regulacija

Krebsov cikel je strogo reguliran, predvsem na nivoju ključnih encimov:

Citrate synthase, isocitrate dehydrogenase in α‑ketoglutarat dehidrogenazni kompleks so pomembni kontrolni točki;
višina energijskih molekul (ATP/NADH) zavira ključne encime, medtem ko ADP/AMP ali NAD+ povečata njihovo aktivnost;
pri mišicah in živčnih celicah igrajo vlogo tudi kalcijevi ioni (Ca2+), ki aktivirajo nekatere od teh encimov med povečanimi energijskimi potrebami.

Klinični in biomedicinski pomen

Neskladnosti v delovanju različnih encimov Krebsovega cikla so povezane z nekaterimi redkimi genetskimi boleznimi in tumorji:

mutacije v genu za sukcinat dehidrogenazo (SDH) so povezane s paragangliomi in nekaterimi drugimi vrstami raka;
pomanjkanje fumaraze vodi do resnih nevroloških motenj in redke dedne encefalopatije;
motnje v delovanju α‑ketoglutarat dehidrogenaze so povezane z nevrodegenerativnimi spremembami in motnjami presnove.

Razumevanje Krebsovega cikla je pomembno tudi pri raziskavah metabolizma tumorjev (metabolna preusmeritev, t. i. Warburgov pojav) in pri razvoju metformin podobnih ali drugih metabolno‑ciljanih zdravil.

Evolucijski pogled

Krebsov cikel je star, univerzalen in zelo ohranjen del presnove. Zaradi svoje vloge pri pridobivanju energije in tvorbi biosintetskih prekurzorjev velja, da so se nekatere njegove osnovne sestavine in poti razvile zelo zgodaj v evoluciji življenja. Nekateri mikroorganizmi uporabljajo variacije ali delne cikle z različnimi elektronskimi akceptorji glede na okoljske pogoje.

Za lažjo predstavitev si lahko zapomnite: cikel ne le "spali" acetil‑CoA za energijo, ampak je tudi hidrocentralna križišča za tvorbo številnih pomembnih biokemijskih spojin.

Povzetek

Spodnji diagram prikazuje, da je ta del dihanja neprestano ponavljajoči se cikel, pri katerem nastaja ATP in se sprošča CO 2. ATP je molekula, ki v kemični obliki prenaša energijo, ki se uporabi v drugih celičnih procesih. Če povzamemo:

Izločita se dve molekuli ogljikovega dioksida
Nastane ena molekula GTP
Tri molekule NAD+ se združijo z vodikom (NAD+ → NADH)
Ena molekula FAD se združi z vodikom (FAD → FADH₂ ).

Ker iz vsake molekule glukoze nastaneta dve molekuli acetil-CoA, sta za vsako molekulo glukoze potrebna dva cikla. Zato so na koncu dveh ciklov produkti: dva ATP, šest NADH, dva FADH₂ dva QH₂ (ubikinol) in štiri CO₂ .