Enterprise je bila ena od štirinajstih ladij, opremljenih z radarjem RCA CXAM-1. Najprej je bila nameščena v San Diegu (kjer so jo uporabili v filmu Dive Bomber), nato pa v Pearl Harborju, potem ko je predsednik Roosevelt ukazal, naj se flota namesti daleč naprej. Enterprise in letalske čete, ki jih je prevažala, so veliko trenirali in premeščali letala med otoškimi bazami na Pacifiku. Enterprise je Pearl Harbor zapustila 28. novembra 1941. Enterprise je opravljala transportno nalogo in se vračala na Havaje, potem ko je 7. decembra 1941 na otok Wake premestila 211. eskadriljo mornariških lovcev (VMF-211). Takrat so Japonci napadli Pearl Harbor.
Druga svetovna vojna
Pearl Harbor
Enterprise se je 7. decembra 1941 zjutraj vračal na Oahu. 18 SBD Dauntlesses iz eskadrilje Enterprise Scouting Squadron Six (VS-6) in Bombing Squadron Six (VB-6) je prispelo v Pearl Harbor, medtem ko so ga Japonci napadali. Čeprav so bili presenečeni, so se hitro podali v akcijo, da bi branili Pearl Harbor. VS-6 je med napadom izgubila šest letal. VB-6 je izgubila eno. Japonci so veliko teh letal sestrelili. Vsaj eno letalo pa je bilo izgubljeno zaradi protiletalskega ognja, še več pa jih je bilo poškodovanih. Med bitko je bilo slišati eno radijsko poročilo: "Ne napadajte me, tukaj je ameriško letalo Six Baker Three". Kasneje je bilo slišati, kako je isti pilot (praporščak Manuel Gonzales iz VB-6) svojemu radijcu/strelcu dejal, naj se pripravi na pristanek na vodi. Poročnik C. E. Dickinson in njegov član posadke William C. Miller iz VS-6 sta sestrelila eno japonsko letalo, preden sta morala skočiti ven, potem ko je njuno letalo zagorelo. Dickinson je pozneje odšel na otok Ford, da bi pilotiral drugo letalo. Sodeloval je, ko so Združene države iskale japonsko floto.
Enterprise je med napadom poslal tudi šest letal F4F Wildcat iz šeste bojne eskadrilje (VF-6). Vsa ta letala, razen dveh, so sestrelili strelci AA, ko so pozneje ponoči poskušali pristati na otoku Ford. Enterprise je svoja letala pripravil na veliko iskanje japonskih sil, ki so napadle Pearl Harbor. Iskali so južno in zahodno od Oahuja. Vendar so se Japonci začeli premikati proti severozahodu. Enterprise se je v noči na 8. december odpravila v Pearl Harbor po gorivo in zaloge. Zgodaj zjutraj naslednjega dne je odšla patruljirati po preostalih Havajskih otokih, da bi se prepričala, da ni več napadov. Čeprav skupina ni našla nobene ladje, je letalo Enterprise potopilo japonsko podmornico I-70. I-70 je bila potopljena 10. decembra 1941 na 23°45′ severne širine in 155°35′ zahodne dolžine / 23.750° severne širine in 155.583° zahodne dolžine / 23.750; -155.583 (USS Enterprise sinks I-70).
V zadnjih dveh tednih decembra 1941 se je Enterprise s svojo skupino premaknil proti zahodu Havajev, da bi zagotovil, da ti otoki ne bodo napadeni. Dve drugi skupini sta istočasno poskušali pomagati na otoku Wake. Po kratkem počitku v Pearl Harborju je skupina Enterprise 11. januarja odšla. Varovali so ladje, ki so pošiljale pomoč na Samoo. Operacijska skupina 8 skupine Enterprise je 1. februarja napadla Kwajalein, Wotje in Maloelap na Marshallovih otokih. Potopile so tri ladje, osem so jih poškodovale in uničile številna letala.
Bitka pri Midwayu
Pet dni pozneje je Enterprise odplula na južni Pacifik, da bi pomagala drugim ameriškim letalonosilkam v Koralnem morju. Vendar se je bitka v Koralnem morju končala, še preden je Enterprise prispela tja.
28. maja se je Enterprise kot zastavonoša kontraadmirala Raymonda A. Spruancea premaknil na Midway. Prejela je ukaz, naj zadrži Midway in sovražniku povzroči čim več škode. Tega dne so bili s Enterprise na krovu USS Hornet, šest križark in deset rušilcev.
Tako Američani kot Japonci so izvedli letalske napade. Čeprav so spopadi trajali do 7. junija, je bil rezultat odločen že 4. junija. Bitka za Midway se je začela 4. junija 1942 zjutraj, ko so štiri japonske letalonosilke napadle otok Midway. Japonci niso vedeli, da je ameriška mornarica na tem območju. Le tri ure po tem, ko je Midway zadela prva bomba, so napadla letala z ameriških letalonosilk. Enterprise je začela napad s torpednimi bombniki, vendar ta ni uspel. Kmalu zatem so potapljaški bombniki Enterprise napadli japonski letalonosilki Kaga in Akagi ter ju potopili. Kasneje popoldne so bombniki z Enterprise in USS Yorktown potopili Hiryu (letala z Yorktowna so potopila tudi Sōryū). Yorktown in USS Hammann sta bili edini potopljeni ameriški ladji, vendar je bilo izgubljenih 113 letal. Od tega jih je bilo 61 izgubljenih med napadi. Japonske izgube so bile veliko večje. Izgubili so štiri letalonosilke, eno križarko in 272 letal. Čeprav je Enterprise izgubila veliko letal, se je 13. junija 1942 nepoškodovana vrnila v Pearl Harbor.
Južni Pacifik
Po mesecu dni počitka se je Enterprise 15. julija 1942 odpravila na južni Pacifik. Tam je 8. avgusta pomagala pri napadu na Salomonove otoke. Med bitko za vzhodne Salomonove otoke je bila potopljena japonska lahka letalonosilka Ryūjō. Japonska vojska, ki naj bi se izkrcala na Guadalcanalu, se je morala vrniti. Ladja Enterprise je bila trikrat zadeta. Ubitih je bilo 77 mornarjev, 91 jih je bilo ranjenih. Enterprise je bil močno poškodovan.
Enterprise je bil v Pearl Harborju od 10. septembra do 16. oktobra 1942.
13. novembra so piloti Enterprise pomagali potopiti Hiei. Ko se je 15. novembra 1942 končala pomorska bitka za Guadalcanal, je Enterprise pomagal potopiti 16 ladij in poškodovati še osem.
20. julija 1943 so Enterprise začeli nadgrajevati. To se je dogajalo več mesecev. Dobila je protitorpedni mehur. To je pomenilo, da bo letalonosilka bolje zaščitena pred torpedi.
Vrnitev na delovno mesto
Enterprise se je vrnil novembra 1943. Od 19. do 21. novembra 1943 je pomagala ameriškim vojakom pri izkrcanju na atolu Makin.
Enterprise je z letali napadel Marshallove otoke in od 29. januarja do 3. februarja 1944 pomagal ameriškim vojakom pri izkrcanju na otoku Kwajalein. Nato je 17. februarja napadla japonsko oporišče v laguni Truk na Karolinskih otokih.
Enterprise je 20. februarja z letali napadel atol Jaluit. Pomagala je vojakom, ki so se izkrcali na otoku Emirau (19.-25. marec). 14. aprila je pomagala vojakom pri izkrcanju v Hollandiji (danes Jayapura) na Novi Gvineji.
Bitka za Filipinsko morje
19. junija 1944 je Enterprise sodelovala v bitki v Filipinskem morju. Ameriški in japonski piloti so se borili več kot osem ur. V dveh dneh je bilo poškodovanih šest ameriških ladij. Izgubljenih je bilo 130 letal ter 76 pilotov in posadk. Ameriška letala in ameriške podmornice so potopile tri japonske letalonosilke (Hiyō, Shōkaku in Taihō). Japonci so izgubili 426 letal.
Enterprise je pomagal braniti ameriške ladje in napadati japonske ladje. Po bitki je Enterprise do 5. julija pomagala pri invaziji na Saipan. Nato se je vrnila v Pearl Harbor za mesec dni počitka. Vrnila se je 24. avgusta in med 31. avgustom in 2. septembrom napadala Boninove otoke.
Bitka v zalivu Leyte
V bitki v zalivu Leyte (23.-26. oktober) so letala Enterprise napadala bojne ladje in rušilce. Novembra so letala Enterprise napadla Manilo in Yap. V Pearl Harbor se je vrnila 6. decembra 1944.
Po vojni
Operacija Čarobna preproga
Enterprise je v Pearl Harbor priplul s 1100 vojaki. Nato je začela pluti v Evropo. Domov je pripeljala 10 000 vojakov. Med zadnjim potovanjem je ladjo Enterprise zajel zelo močan veter v Atlantiku. Posadka je skoraj zapustila ladjo. Enterprise se je morala vrniti v New York.
Enterprise je dobil britansko admiralsko oznako. Zastavo je Enterprise prejel kot darilo od zaveznika. Enterprise je edina ladja, ki ni pripadnica kraljeve mornarice, ki je prejela to priznanje v več kot 400 letih.
Konec skupine "Big E"
Enterprise je bil 18. januarja 1946 deaktiviran v newyorški pomorski ladjedelnici. Leta 1946 so jo nameravali podariti zvezni državi New York, da bi postala spomenik. Vendar je bil ta načrt leta 1949 preklican. "Big E" je bila 1. julija 1958 prodana korporaciji Lipsett za razrez. Razrez je bil opravljen maja 1960.
Naslednik "Big E"
Novembra 1961 so začeli uporabljati USS Enterprise (CVA(N)-65). To je bila prva letalonosilka z jedrskim pogonom na svetu. Enterprise (CVN-65) je bila razgrajena 1. decembra 2012. Druga Enterprise bi bila letalonosilka razreda Gerald R. Ford, CVN-80.
