Grignardova reakcija: definicija, mehanizem in uporaba v organski kemiji
Grignardova reakcija: jasna definicija, korak‑po‑korak mehanizem in praktične uporabe v organski kemiji — vodnik za študente in raziskovalce.
Grignardova reakcija (izgovori se /ɡriɲar/) je organokovinska kemijska reakcija, pri kateri alkil- ali aril-magnezijevi halogenidi (Grignardovi reagenti) reagirajo kot močni nukleofili in napadajo elektrofilne ogljikove atome, najpogosteje v polarnih vezah, kot je karbonilna skupina. Rezultat je tvorba nove vezi ogljik–ogljik, kar naredi Grignardovo reakcijo osnovno orodje pri sintezi organskih spojin.
Osnovni koraki in mehanizem
Grignardov reagent se pripravi z reakcijo organskega halida (R–X) z magnezijem v eterskem topilu (npr. dietil eter ali tetrahydrofuran, THF). V praksi reagent v raztopini običajno ne obstaja kot prost karbanion, temveč kot kompleks organomagnezijevega grozda, koordiniran z molekulami etra.
Tipičen mehanizem adicije na karbonil vključuje:
- koordinacija karbonilne kisikove lone pare na Mg, kar polarizira C=O vezi,
- nukleofilni napad ogljikovega centra reagentovega R– dela na C=O ogljik,
- nastanek alkoksidnega intermediata (Mg–O vezi),
- končna protonacija alkoksida v delovnem upoštevanem delu z dodanim protinom (npr. v vodi ali razredčeni kislini) in tvorba ustreznega alkohola ali druge produktne funkcije.
Primer: napad Grignardovega reagent R–MgX na aldehid daje sekundarni alkohol po hidroksilni protonaciji; na keton pa terciarni alkohol (če R ni vodik). Reakcija z CO2 vodi po delovanju k nastanku karboksilne kisline po kisli delni hidraciji.
Vrste transformacij
- Adicija na aldehide in ketone → primarni, sekundarni ali terciarni alkoholi (odvisno od substrata).
- Reakcija z esteri → po dveh ekvivalentih reagentov običajno terciarni alkohol (en del napada ester, drugi pa produkt acilacije).
- Reakcija z karboksilnimi derivati in anorganskimi elektrofili (npr. CO2) → karboksilne kisline po obdelavi z vodo/acidom.
- Odpiranje epoksidov → linearni ali razvejani alkoholi (napad na manj substituirani ogljik).
- Reakcije z nitrili → po hidrolizi nastanejo ketoni.
- Uporaba pri metalo-organskih pretvorbah (npr. tvorba vezi ogljik–bor, ogljik–fosfor) pri nadaljnjih stopnjah sinteze.
Lastnosti in omejitve
Grignardovi reagenti so zelo močni nukleofili in tudi močni baze. Ker imajo konjugirane kisline (R–H) zelo visoke vrednosti pKa (približno 50 za enostavne alifatske vodike), je karbanionska narava R− zelo basa: reagenti zlahka odstranjujejo protone iz snovi, ki imajo kisle protone. Zato so Grignardovi reagenti izjemno občutljivi na prisotnost vode, alkoholov, aminov, karboksilnih kislin in drugih funkcionalnih skupin, ki vsebujejo kisle protone — ti reagenti jih hitro protonirajo in deaktivirajo (sprememba izkoristka).
Praktične posledice:
- Stroga suhost in inertna atmosfera: reakcije se običajno izvajajo v suhi posodi pod argonom ali dušikom.
- Topila: uporabljajo se etrska topila (dietil eter, THF), ki koordinirajo Mg in stabilizirajo reagent.
- Aktivacija magnezija: površina magnezija je pogosto pasivirana; sprejmejo se metode, kot so ogrevanje plamena, dodatek joda ali ultrazvok, da se aktivira površina in zmanjša občutljivost na vlago.
Grignardovi reagenti niso enostavni ionski raztopinski karbanioni v klasičnem smislu; v raztopini predstavljajo agregate in komplekse (Schlenkova ekvivalenca: 2 RMgX ⇄ R2Mg + MgX2), zato njihovo vedenje vključuje elemente koordinacijske kemije in delno kovinsko povezanost.
Omejitve glede reakcij z alkil halidi
Obstaja specifična omejitev: Grignardovi reagenti pogosto ne reagirajo direktno z alkil halidi v standardnem SN2 mehanizmu, kot bi pričakovali od nekaterih drugih nukleofilov. Namesto tega se lahko pojavijo stranski procesi, kot so enelektronski prenosi, tvorba radikalov in kopičenje (Wurtzovo spajanje) ali razgradnja reagentov, kar pogosto vodi v nizke izkoristke. Zato je neposredna tvorba nove vezi C–C med dvema alkilom preko kombinacije Grignard + alkil halid običajno nepraktična.
Praktični nasveti in varnost
- Uporabljajte suho steklo in inertno atmosfero (N2 ali Ar).
- Preprečite prisotnost kislih funkcionalnih skupin v reakcijski zmesi.
- Pri začetni pripravi reagenta je pogosto potrebno aktivirati magnezij (čiščenje površine, dodatek joda ali ultrazvoka).
- Grignardovi reagenti so reaktivni in včasih vnetljivi — ravnajte z njimi previdno in upoštevajte laboratorijske varnostne postopke.
Zgodovina
Reakcijo in reagente je odkril François Auguste Victor Grignard. Po njem so poimenovani Grignardovi reagenti; za svoje delo je prejel Nobelovo nagrado za kemijo leta 1912 (Univerza v Nancyju, Francija).
Povzetek: Grignardova reakcija je vsestransko in močno orodje za tvorbo vezi ogljik–ogljik in drugih funkcionalnosti v organski sintezi, a zahteva suhe razmere, primerno topilo in previdnost pri izbiri substratov zaradi občutljivosti reagenta na vodne in kisle skupine.
Grignardovemu reagentu dodamo raztopino karbonilne spojine. (Glej spodnjo galerijo)
Reakcijski mehanizem
Dodajanje Grignardovega reagenta karbonilu običajno poteka skozi prehodno stanje šestčlenskega obroča.
Pri sterično oviranih Grignardovih reagentih pa lahko reakcija poteka s prenosom enega elektrona.
Grignardove reakcije ne delujejo, če je prisotna voda; voda povzroči hitro razgradnjo reagenta. Zato večina Grignardovih reakcij poteka v topilih, kot sta brezvodni dietil eter ali tetrahidrofuran (THF), ker kisik v teh topilih stabilizira magnezijev reagent. Reagent lahko reagira tudi s kisikom, ki je prisoten v ozračju. Pri tem se med ogljikovo bazo in skupino magnezijevega halogenida vstavi kisikov atom. Običajno je ta stranska reakcija lahko omejena s hlapi hlapnih topil, ki izpodrivajo zrak nad reakcijsko zmesjo. Vendar pa lahko kemiki izvajajo reakcije v dušikovi ali argonski atmosferi. Pri reakcijah majhnega obsega hlapi topila nimajo dovolj prostora za zaščito magnezija pred kisikom.
Izdelava Grignardovega reagenta
Grignardovi reagenti nastanejo z delovanjem alkil ali aril halogenida na magnezijevo kovino. Reakcija poteka tako, da se organski halogenid doda suspenziji magnezija v etru, ki zagotavlja ligande, potrebne za stabilizacijo organogagnezijeve spojine. Tipični topili sta dietileter in tetrahidrofuran. Kisik in protilna topila, kot so voda ali alkoholi, niso združljivi z Grignardovimi reagenti. Reakcija poteka s prenosom enega elektrona.
R-X + Mg → R-X-- + Mg-+
R-X-- → R- + X-
X- + Mg-+ → XMg-
R- + XMg- → RMgX
Grignardove reakcije se pogosto začnejo počasi. Najprej poteka indukcijsko obdobje, v katerem je reaktivni magnezij izpostavljen organskim reagentom. Po tem indukcijskem obdobju so reakcije lahko zelo eksotermične. Pogosti substrati so alkilni in arilni bromidi in jodidi. Uporabljajo se tudi kloridi, vendar so fluoridi na splošno nereaktivni, razen s posebej aktiviranim magnezijem, kot je Riekejev magnezij.
Številni Grignardovi reagenti, kot so metilmagnezijev klorid, fenilmagnezijev bromid in alilmagnezijev bromid, so komercialno na voljo v tetrahidrofuranu ali dietil etru.
Z uporabo Schlenkovega ravnotežja tvorijo Grignardovi reagenti različne količine diorganomagnezijevih spojin (R = organska skupina, X = halogenid):
2 RMgX
R2Mg + MgX2
Iniciacija
Razvite so bile številne metode za sprožitev Grignardovih reakcij, ki se začenjajo počasi. Te metode oslabijo plast MgO, ki prekriva magnezij. Magnezij izpostavijo organskemu halogenidu, da se sproži reakcija, pri kateri nastane Grignardov reagent.
Mehanske metode vključujejo drobljenje kosov Mg na mestu, hitro mešanje ali uporabo ultrazvoka (sonikacija) v suspenziji. Jod, metil jodid in 1,2-dibrometan so pogosto uporabljena aktivacijska sredstva. Kemiki uporabljajo 1,2-dibrometan, ker je njegovo delovanje mogoče spremljati z opazovanjem mehurčkov etilena. Poleg tega so stranski produkti neškodljivi:
Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
Količina Mg, ki jo porabijo ti aktivatorji, je običajno zanemarljiva.
Dodatek majhne količine živosrebrovega klorida bo amalgamiral površino kovine in omogočil njeno reakcijo.
Industrijska proizvodnja
Grignardovi reagenti se proizvajajo v industriji za uporabo na mestu ali za prodajo. Tako kot v primerjalnem merilu je glavni problem začetek uporabe. Kot iniciator se pogosto uporabi del prejšnje serije Grignardovega reagenta. Grignardove reakcije so eksotermne; to eksotermnost je treba upoštevati pri povečanju reakcije iz laboratorija v proizvodni obrat.
Reakcije Grignardovih reagentov
Reakcije s karbonilnimi spojinami
Grignardovi reagenti reagirajo z različnimi karbonilnimi derivati.
Najpogosteje se uporablja za alkiliranje aldehidov in ketonov, kot v tem primeru:
Upoštevajte, da acetalna funkcija (prikrit karbonil) ne reagira.
Takšne reakcije običajno vključujejo kislo pripravo na vodni osnovi, čeprav je to redko prikazano v reakcijskih shemah. V primerih, ko se Grignardov reagent doda prohiralnemu aldehidu ali ketonu, lahko po Felkin-Anhovem modelu ali Cramovem pravilu običajno napovemo, kateri stereoizomer bo nastal.
Reakcije z drugimi elektrofili
Poleg tega Grignardovi reagenti reagirajo z elektrofili.
Drug primer je proizvodnja salicilaldehida (ni prikazano zgoraj). Najprej bromoetan reagira z Mg v etru. Drugič, fenol v THF se pretvori v Ar-OMgBr. Tretjič, v prisotnosti paraformaldehida v prahu in trietilamina se doda benzen. Četrtič, zmes destiliramo, da odstranimo topila. Nato se doda 10 % HCl. Glavni produkt bo salicilaldehid, če je vse zelo suho in v inertnih pogojih. Reakcija poteka tudi z jodoetanom namesto z bromoetanom.
Tvorba vezi z B, Si, P, Sn
Grignardov reagent je zelo uporaben za tvorbo vezi ogljik-heteroatom.
Reakcije spajanja ogljik-ogljik
Grignardov reagent je lahko vključen tudi v reakcije spajanja. Na primer, nonilmagnezijev bromid reagira z metil p-klorobenzoatom, da nastane p-nonilbenzojska kislina, v prisotnosti Tris(acetilacetonato)železa(III), pogosto simboliziranega kot Fe(acac)3, po obdelavi z NaOH za hidrolizo estra, kar je prikazano na naslednji način. Brez Fe(acac)3 bi Grignardov reagent napadel estrsko skupino nad aril halidom.
Za spajanje aril halogenidov z aril Grignarde je dober katalizator tudi nikljev klorid v tetrahidrofuranu (THF). Poleg tega je učinkovit katalizator za spajanje alkilnih halogenidov dilitijev tetraklorokuprat (Li2CuCl4), ki ga pripravimo z mešanjem litijevega klorida (LiCl) in bakrovega(II) klorida (CuCl2) v THF. Kumada-Corriuova sklopitev omogoča dostop do [substituiranih] stirenov.
Oksidacija
Oksidacija Grignardovega reagenta s kisikom poteka prek radikalskega vmesnega produkta do magnezijevega hidroperoksida. Pri hidrolizi tega kompleksa nastanejo hidroperoksidi, pri redukciji z dodatnim ekvivalentom Grignardovega reagenta pa alkohol.
Pri reakciji Grignarda s kisikom ob prisotnosti alkena nastane etilensko podaljšani alkohol. Ti so uporabni za sintezo večjih spojin. Ta modifikacija zahteva arilne ali vinilne Grignardove reagente. Če dodamo samo grignard in alken, reakcija ne poteka, kar kaže, da je prisotnost kisika bistvena. Edina pomanjkljivost je, da sta v reakciji potrebna vsaj dva ekvivalenta Grignardovega reagenta. To lahko odpravimo z uporabo dvojnega Grignardovega sistema s poceni reducirajočim Grignardovim reagentom, kot je n-butilmagnezijev bromid.
Nukleofilna alifatska substitucija
Grignardovi reagenti so nukleofili pri nukleofilnih alifatskih substitucijah, na primer z alkil halidi v ključni fazi industrijske proizvodnje naproksena:
Odprava
Pri Boordovi sintezi olefinov se z dodajanjem magnezija nekaterim β-haloetrom izvede reakcija eliminacije alkena. Ta reakcija lahko omeji uporabnost Grignardovih reakcij.
Grignardova razgradnja
Grignardova razgradnja je bila nekoč orodje za identifikacijo (pojasnitev) strukture, pri kateri Grignardov RMgBr, ki nastane iz heteroarilnega bromida HetBr, reagira z vodo v Het-H (brom nadomesti vodikov atom) in MgBrOH. Ta metoda hidrolize omogoča določitev števila halogenskih atomov v organski spojini. V sodobni rabi se Grignardova razgradnja uporablja pri kemijski analizi nekaterih triacilglicerolov.
Industrijska uporaba
Primer Grignardove reakcije je ključni korak v industrijski proizvodnji tamoksifena. (Tamoksifen se trenutno uporablja za zdravljenje ženskega raka dojk, pozitivnega na estrogenske receptorje.):
Galerija
· 
Magnezijevi obrati, položeni na bučko.
· 
Prekrijemo s THF in dodamo majhen košček joda.
· 
Med segrevanjem smo dodali raztopino alkilbromida.
· 
Po končanem dodajanju smo zmes nekaj časa segrevali.
· 
Nastanek Grignardovega reagenta je bil končan. V bučki je še vedno ostala majhna količina magnezija.
· 
Tako pripravljen Grignardov reagent smo pred dodajanjem karbonilne spojine ohladili na 0 °C. Raztopina je postala motna, saj se je Grignardov reagent oboril.
· 
Grignardovemu reagentu smo dodali raztopino karbonilne spojine.
· 
Raztopino smo segreli na sobno temperaturo. Reakcija je bila popolna.
Sorodne strani
- Wittigova reakcija
- Barbierjeva reakcija
- Sinteza aldehida Bodroux-Chichibabin
- Reakcija Fujimoto-Belleau
- Organolitijevi reagenti
- Reakcija Sakuraija
Vprašanja in odgovori
V: Kaj je Grignardova reakcija?
O: Grignardova reakcija je organokovinska kemijska reakcija, pri kateri alkil- ali aril-magnezijevi halogenidi (Grignardovi reagenti) napadajo elektrofilne ogljikove atome, ki so v polarnih vezeh.
V: Kakšno vrsto vezi ustvari Grignardova reakcija?
O: Pri Grignardovi reakciji nastane vez med ogljikom in ogljikom.
V: Katere druge vrste vezi lahko nastanejo z Grignardovo reakcijo?
O: Z Grignardovo reakcijo lahko nastanejo tudi vezi ogljik-fosfor, ogljik-kositer, ogljik-kromid, ogljik-bor in druge vezi ogljik-heteroatom.
V: Kako visoka vrednost pKa alkilne komponente vpliva na Grignardovo reakcijo?
O: Zaradi visoke vrednosti pKa alkilne komponente (pKa = ~45) je reakcija nepovratna.
V: V kakšnih reakcijah adicije sodelujejo Grignardovi reagenti?
O: Grignardovi reagenti sodelujejo v reakcijah nukleofilne organokovinske adicije.
V: Katere so nekatere pomanjkljivosti, povezane z uporabo Grignardovih reagentov? O: Nekatere pomanjkljivosti, povezane z uporabo Grignardovih reagentov, vključujejo njihovo reaktivnost s protivnimi topili, kot je voda, in funkcionalnimi skupinami s kislimi protoni, kot so alkoholi in amini; občutljivost na atmosfersko vlago; in težave pri tvorbi vezi ogljik-ogljik pri reakciji z alkil halidi po mehanizmu SN2.
V: Kdo je odkril Grigandovo reakcijo in reagente?
O: Odkritje Griandove reakcije in reagenta se pripisuje francoskemu kemiku Franחoisu Augustu Victorju Griandu, ki je za to delo leta 1912 prejel Nobelovo nagrado za kemijo.
Iskati