Pljučna hipertenzija

Znaki in simptomi

Ljudje s pljučno hipertenzijo imajo težave z dihanjem. Zlahka se tudi utrudijo. Nekateri tudi zlahka omedlijo. Lahko imajo bolečine v prsih. Nekateri bolniki imajo otekanje stopal in gležnjev. Ti simptomi se poslabšajo med vadbo ali težkim delom.

Ker lahko številne bolezni otežijo dihanje, mora zdravnik spoznati bolnikovo ozadje. To mu pomaga pri zdravljenju bolnika, tudi če ima bolnik drugo bolezen. Zdravnik opravi tudi več preiskav. Zaradi pljučne hipertenzije je zvok srca drugačen. Eden od testov je merjenje krvnega tlaka v pljučni arteriji, krvni žili, ki gre iz srca v pljuča.

Da bi ugotovil vzrok, zdravnik običajno opravi temeljito anamnezo. Za ugotovitev, ali je bolezen morda družinska, se opravi podrobna družinska anamneza. Pomembna je izpostavljenost kokainu, metamfetaminu, alkoholu, ki povzroča cirozo, in kajenju, ki povzroča emfizem. Pri telesnem pregledu se iščejo značilni znaki pljučne hipertenzije, vključno z glasnim P2 (zvok zapiranja pljučne zaklopke), (para)sternalnim dvigom, razširitvijo vratnih ven, edemom stopal, ascitesom, hepatojugularnim refluksom, klopi itd.

Kaj gre narobe s telesom

Pri pljučni hipertenziji so krvne žile v pljučih preozke. Krvni tlak v pljučih postane visok. Srce se zelo obremenjuje, da bi črpalo kri skozi ozke krvne žile. Kasneje postanejo krvne žile v pljučih trde in debele. Srce mora delati še močneje.

Srce lahko dela tako močno, da zboli. To imenujemo srčno popuščanje. Bolno srce ne more dobro črpati krvi. V pljuča pride manj krvi, zato kri dobi manj kisika. Zaradi tega je težko dihati. To se še poslabša pri telesni vadbi ali težkem delu.

Vzroki

Najpogostejši vzrok za pljučno hipertenzijo je odpoved levega srca. To povzroči pljučno vensko hipertenzijo. Ta povzroči pljučni edem ali kopičenje tekočine v pljučih.

Pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH) lahko povzročijo številne bolezni.

• Pljučne bolezni, zaradi katerih je v krvi manj kisika, na primer:

·         kronična obstruktivna pljučna bolezen ali KOPB

·         intersticijska bolezen pljuč

·         Pickwickijev sindrom

• težave z imunskim sistemom, kot so:

·         AIDS

·         sklerodermija

·         druge avtoimunske motnje

• težave z jetri

·         ciroza

·         portalna hipertenzija

• drugi vzroki

·         spalna apnea

·         jemanje tablet za hujšanje, kot so Fen-Phen, Aminorex, fenfluramin (Pondimin) in fentermin.

·         srpastocelična bolezen,

·         prirojena srčna bolezen

·         bolezni ščitnice,

·         jemanje drog, kot je kokain.

·         morda človeški herpesvirus 8

Kadar ima oseba pljučno hipertenzijo brez drugih vzrokov, se to imenuje idiopatska pljučna arterijska hipertenzija ali IPAH.

Kadar je bolezen prisotna v družinski anamnezi, se imenuje družinska pljučna arterijska hipertenzija (FPAH). IPAH in FPAH sta zdaj genetski motnji, povezani z mutacijami v genu BMPR2, ki kodira receptor za kostne morfogenetske proteine, in genu 5-HT(2B), ki kodira serotoninski receptor.

V medicini je pljučna hipertenzija (PH) povišan krvni tlak v pljučni arteriji ali pljučnem ožilju, ki povzroča težko dihanje, omotico, omedlevico in druge simptome, ki se poslabšajo ob naporu. Glede na vzrok je lahko pljučna hipertenzija huda bolezen z izrazito zmanjšano toleranco na napor in desnostranskim srčnim popuščanjem. Dr. Ernst von Romberg je leta 1891 prvič ugotovil, da gre za hipertenzijo. Lahko gre za eno od petih različnih vrst: arterijsko, vensko, hipoksično, trombembolično ali različno.

Čeprav se v gradivu, ki se razširja med bolniki in splošno javnostjo, še vedno uporabljata izraza primarna pljučna hipertenzija (kar pomeni neznan vzrok) in sekundarna pljučna hipertenzija (kar pomeni posledica drugega zdravstvenega stanja), sta se v medicinski literaturi ta izraza večinoma opustila. Do te spremembe je prišlo, ker starejša dihotomna klasifikacija ni odražala patofiziologije ali izida. Vodila je do napačnih terapevtskih odločitev, tj. zdravljenja le "primarne" pljučne hipertenzije. To pa je pri številnih bolnikih z oznako "sekundarna" pljučna hipertenzija vodilo v terapevtski nihilizem in je lahko prispevalo k njihovi smrti. Izraz "primarna pljučna hipertenzija" je bil zdaj nadomeščen z izrazom "idiopatska pljučna arterijska hipertenzija". Izrazov "primarna" in "sekundarna" pljučna hipertenzija ne smemo več uporabljati. Dodatne podrobnosti so navedene v spodnjem razdelku o razvrstitvi.

Vzroki

Najpogostejši vzrok pljučne hipertenzije je odpoved levega srca, ki povzroči pljučno vensko hipertenzijo. To je lahko posledica sistoličnega ali diastoličnega nepravilnega delovanja levega prekata ali disfunkcije zaklopk, kot sta mitralna regurgitacija ali mitralna stenoza. Običajno se kaže kot pljučni edem.

Pogosti vzroki za pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH) so HIV, sklerodermija in druge avtoimunske bolezni, ciroza in portalna hipertenzija, srpastocelična bolezen, prirojene srčne bolezni, bolezni ščitnice in druge. Uporaba tablet za hujšanje, kot so Fen-Phen, Aminorex, fenfluramin (Pondimin) in fentermin, je v preteklosti povzročila razvoj PAH.

Patogeneza

Ne glede na prvotni vzrok je pljučna hipertenzija povezana z zožitvijo krvnih žil, povezanih s pljuči in znotraj njih. Zaradi tega srce težje črpa kri skozi pljuča, podobno kot voda težje teče skozi ozko cev v primerjavi s široko. Sčasoma postanejo prizadete krvne žile trše in debelejše, kar še dodatno poveča krvni tlak v pljučih in poslabša pretok krvi. Poleg tega povečana obremenitev srca povzroči zadebelitev in povečanje desnega prekata, zaradi česar je srce manj sposobno črpati kri skozi pljuča, kar povzroči odpoved desnega srca. Ker se zmanjša pretok krvi skozi pljuča, leva stran srca prejme manj krvi. Ta kri lahko prenaša tudi manj kisika kot običajno. Zato leva stran srca vse težje črpa, da bi preostali del telesa oskrbela z zadostno količino kisika, zlasti med telesno dejavnostjo.

Diagnoza

Ker je lahko pljučna hipertenzija 5 glavnih vrst, je treba opraviti vrsto testov za razlikovanje pljučne arterijske hipertenzije od venske, hipoksične, trombembolične ali različnih vrst.

S telesnim pregledom poiščemo tipične znake pljučne hipertenzije. Ti vključujejo spremenjene srčne zvoke, kot so široko razcepljen S₂ ali drugi srčni zvok, glasen P₂ ali zvok zapiranja pljučne zaklopke (del drugega srčnega zvoka), (para)sternalno nagibanje, morebitni S₃ ali tretji srčni zvok in pljučna regurgitacija. Drugi znaki so distenzija jugularnih ven (povečanje vratnih ven), periferni edemi (otekanje gležnjev in stopal), ascites (otekanje trebuha zaradi kopičenja tekočine), hepatojugularni refluks in klofuta.

Za potrditev prisotnosti pljučne hipertenzije in izključitev drugih možnih diagnoz so potrebni nadaljnji postopki. Ti običajno vključujejo teste pljučne funkcije, krvne preiskave, elektrokardiografijo (EKG), meritve plinov v arterijski krvi, rentgensko slikanje prsnega koša (ob sumu na intersticijsko bolezen pljuč sledi CT visoke ločljivosti) in slikanje ventilacije in perfuzije ali V/Q za izključitev kronične trombembolične pljučne hipertenzije. Biopsija pljuč običajno ni indicirana, razen če se domneva, da je pljučna hipertenzija posledica osnovne intersticijske pljučne bolezni. Vendar je pljučna biopsija zaradi visokega intrapulmonalnega krvnega tlaka povezana s tveganjem krvavitve. Klinično izboljšanje se pogosto meri s "šestminutnim testom hoje", tj. razdaljo, ki jo bolnik prehodi v šestih minutah. Stabilnost in izboljšanje te meritve sta povezana z boljšim preživetjem.

Čeprav lahko pljučni arterijski tlak ocenimo na podlagi ehokardiografije, je najbolj zanesljiva meritev z vzorčenjem tlaka s Swan-Ganzovim katetrom. PAOP in PVR ni mogoče neposredno izmeriti z ehokardiografijo. Zato je za diagnozo PAH potrebna kateterizacija srca. S Swan-Ganzovim katetrom lahko izmerimo tudi minutni volumen srca, ki je pri merjenju resnosti bolezni veliko pomembnejši od pljučnega arterijskega tlaka.

Normalni pljučni arterijski tlak pri osebah, ki živijo na ravni morja, znaša 12-16 mm Hg (1600-2100 Pa). Definitivna pljučna hipertenzija je prisotna, kadar povprečni tlak v mirovanju presega 25 mm Hg (3300 Pa). Če se srednji tlak v pljučni arteriji pri telesni vadbi dvigne nad 30 mm Hg (4000 Pa), tudi to štejemo za pljučno hipertenzijo.

Diagnoza PAH zahteva prisotnost pljučne hipertenzije in dveh drugih bolezni. Okluzivni tlak v pljučni arteriji (PAOP ali PCWP) mora biti manjši od 15 mm Hg (2000 Pa), pljučni žilni upor (PVR) pa večji od 3 Woodovih enot (240 dyn-s-cm⁻⁵ ali 2,4 mN-s-cm⁻⁵ ).

Razvrstitev

Trenutna razvrstitev

Leta 2003 je bil v Benetkah sklican tretji svetovni simpozij o pljučni arterijski hipertenziji, na katerem so na podlagi novega razumevanja mehanizmov bolezni spremenili klasifikacijo. Spremenjeni sistem, ki ga je razvila ta skupina, predstavlja sedanji okvir za razumevanje pljučne hipertenzije.

Sistem vključuje več izboljšav v primerjavi s prejšnjim sistemom klasifikacije Evian iz leta 1998. Posodobljeni so bili opisi dejavnikov tveganja, spremenjena pa je bila tudi klasifikacija prirojenih sistemsko-pulmonalnih šantov. Priporočena je bila nova klasifikacija genetskih dejavnikov PH, ki pa ni bila uvedena, ker so bili razpoložljivi podatki ocenjeni kot nezadostni.

Revidirani sistem klasifikacije iz Benetk 2003 je mogoče povzeti na naslednji način:

• Skupina I SZO - pljučna arterijska hipertenzija (PAH)
• Skupina II SZO - pljučna hipertenzija, povezana z boleznijo levega srca
• Skupina III SZO - pljučna hipertenzija, povezana s pljučnimi boleznimi in/ali hipoksemijo
• Skupina IV SZO - pljučna hipertenzija zaradi kronične trombotične in/ali embolične bolezni
• Skupina V SZO - Razno

Prejšnja terminologija

Za klasifikacijo bolezni sta se prej uporabljala izraza primarna in sekundarna pljučna hipertenzija (PPH in SPH). To je privedlo do domneve, da je treba zdraviti le primarno bolezen, sekundarne različice pa je treba zanemariti v korist zdravljenja le osnovne bolezni. Dejansko so vse oblike pljučne arterijske hipertenzije ozdravljive. Žal ta sistem razvrščanja še vedno ostaja v zavesti številnih zdravnikov in verjetno vodi k temu, da se mnogim bolnikom odreče zdravljenje. Ta nihilistični pristop k pljučni arterijski hipertenziji lahko prispeva tudi k premajhni diagnostiki. Ocenjuje se, da je v ZDA približno 100.000 bolnikov s PAH, vendar je bilo diagnosticiranih le 15-20.000 bolnikov. Številnim drugim je bila postavljena napačna diagnoza KOPB, astme ali kongestivnega srčnega popuščanja.

Izraz primarna pljučna hipertenzija (PPH) je bil v večini medicinske literature nadomeščen z idiopatsko pljučno arterijsko hipertenzijo (IPAH). Vendar nekateri zdravniki še vedno neustrezno uporabljajo starejšo klasifikacijo.

Epidemiologija

IPAH je redka bolezen s pojavnostjo približno 2-3 na milijon ljudi na leto in razširjenostjo približno 15 na milijon ljudi. Pri ženskah je verjetnost za pojav IPAH skoraj trikrat večja kot pri moških.

Druge oblike PAH so veliko pogostejše. Pri sklerodermiji je incidenca ocenjena na 6 do 60 % vseh bolnikov, pri revmatoidnem artritisu do 21 %, pri sistemskem lupusu eritematozusu 4 do 14 %, pri portalni hipertenziji 2 do 5 %, pri HIV približno 0,5 % in pri srpastocelični bolezni od 20 do 40 %.

Tablete za hujšanje, kot je Fen-Phen, so povzročile letno pojavnost 25-50 na milijon ljudi na leto.

Zdravljenje

Zdravljenje je odvisno od tega, ali gre za arterijsko, vensko, hipoksično, trombembolično ali drugo PH. Ker je pljučna venska hipertenzija sinonim za kongestivno srčno popuščanje, je zdravljenje optimizacija delovanja levega prekata z uporabo diuretikov, blokatorjev beta, zaviralcev ACE itd. ali popravilo/zamenjava mitralne ali aortne zaklopke.

Pri PAH se za konvencionalno zdravljenje štejejo spremembe življenjskega sloga, digoksin, diuretiki, peroralni antikoagulanti in zdravljenje s kisikom, vendar njihova koristnost ni bila nikoli dokazana na randomiziranem, prospektivnem načinu.

Visoki odmerki blokatorjev kalcijevih kanalov so uporabni le pri 5 % bolnikov z IPAH, pri katerih je Swan-Ganzov kateter vazoreaktiven. Žal se blokatorji kalcijevih kanalov v veliki meri zlorabljajo in se predpisujejo številnim bolnikom z nevazoreaktivno PAH, kar povzroča prekomerno obolevnost in umrljivost.

Vazoaktivne snovi

Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo so v nenormalno proliferacijo in krčenje gladkomišičnih celic pljučne arterije vključene tri glavne poti. Te poti ustrezajo pomembnim terapevtskim ciljem pri tem stanju in so pomembne pri določanju, katero od treh skupin zdravil - antagonistov endotelinskih receptorjev, zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 in derivatov prostaciklina - bo uporabljeno.

Prostaciklin (prostaglandin I₂ ) običajno velja za najučinkovitejše zdravilo za PAH. Epoprostenol (sintetični prostaciklin, ki se trži pod imenom Flolan®) se daje s kontinuirano infuzijo, za katero je potreben polpermanentni centralni venski kateter. Ta sistem dovajanja lahko povzroči sepso in trombozo. Zdravilo Flolan® je nestabilno, zato ga je treba med dajanjem hraniti na ledu. Ker ima razpolovni čas 3 do 5 minut, mora biti infuzija neprekinjena (24 ur na dan), prekinitev pa je lahko usodna. Zato so razvili druge prostanoide. Treprostinil (Remodulin®) se lahko daje intravensko ali subkutano, vendar je subkutana oblika lahko zelo boleča. Iloprost (Ilomedin®) se v Evropi uporablja tudi intravensko in ima daljšo razpolovno dobo. Iloprost (na trgu pod imenom Ventavis®) je edina inhalacijska oblika prostaciklina, odobrena za uporabo v ZDA in Evropi. Prednost te oblike dajanja je selektivno odlaganje v pljučih z manj sistemskimi stranskimi učinki.

Dvojni (ET_A in ET_B ) antagonist endotelinskih receptorjev bosentan (na trgu pod imenom Tracleer®) je bil odobren leta 2001. Dva selektivna antagonista endotelinskih receptorjev (samo ET_A ) sta v zaključni fazi odobritve: sitaksentan in ambrisentan. Sildenafil, selektivni zaviralec cGMP specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), je bil za zdravljenje PAH odobren leta 2005. Za PAH se trži pod imenom Revatio®. Tadalafil (trenutno se trži kot zdravilo za erektilno disfunkcijo Cialis®) je trenutno v fazi III preskušanja. Vazoaktivni intestinalni peptid v obliki inhalacij naj bi se začel klinično preizkušati za PAH leta 2007. PRX-08066 je serotoninski antagonist, ki ga trenutno razvijajo za hipoksično pljučno hipertenzijo.

Kirurški

Atrijska septostomija je kirurški poseg, s katerim se vzpostavi povezava med desnim in levim preddvorom. S tem se zmanjša pritisk na desno stran srca, vendar za ceno nižje ravni kisika v krvi (hipoksije). Najbolje ga je izvajati v izkušenih centrih. S presaditvijo pljuč se pozdravi pljučna arterijska hipertenzija, vendar bolniku ostanejo zapleti presaditve, preživetje pa je približno 5 let.

Pljučna tromboendarterektomija (PTE) je kirurški poseg, ki se uporablja pri kronični trombembolični pljučni hipertenziji. Gre za kirurško odstranitev organiziranega tromba (strdka) skupaj s sluznico pljučne arterije; gre za obsežen in zelo zahteven poseg, ki se trenutno izvaja v nekaj izbranih centrih. Serije primerov kažejo izjemen uspeh pri večini bolnikov.

Zdravljenje hipoksične in različnih vrst pljučne hipertenzije ni bilo uvedeno. Vendar se trenutno izvajajo študije več zdravil, v katere so vključeni bolniki. Mnogi zdravniki bodo te bolezni zdravili z enakimi zdravili kot PAH, dokler ne bodo na voljo boljše možnosti.

Prognoza

Register NIH IPAH iz osemdesetih let prejšnjega stoletja je pokazal, da je bila mediana preživetja brez zdravljenja 2-3 leta od postavitve diagnoze, vzrok smrti pa je bila običajno odpoved desnega prekata (cor pulmonale). Čeprav se ta podatek pogosto navaja, je danes verjetno nepomemben. Rezultati so se v zadnjih dveh desetletjih dramatično spremenili. Razlog za to je lahko novejše zdravljenje z zdravili, boljša splošna oskrba in zgodnejše diagnosticiranje (pristranskost glede na čas). Nedavna študija izidov pri bolnikih, ki so začeli zdravljenje z bosentanom (Tracleer®), je pokazala, da je bilo 86 % bolnikov po treh letih živih. Ker je zdaj na voljo več zdravil, se vse pogosteje uporablja kombinirano zdravljenje. Vpliv teh zdravil na preživetje ni znan, saj so bila mnoga od njih razvita šele pred kratkim. Ne bi bilo nerazumno pričakovati, da se bo mediana preživetja v bližnji prihodnosti podaljšala čez 10 let.