Casalsov oče je bil organist v lokalni cerkvi. Casalsu je dajal prve glasbene lekcije ter ga učil igranja klavirja, violine in orgel. Pri enajstih letih je Casals slišal skupino potujočih glasbenikov, ki so igrali glasbo. Eden od instrumentov je bil violončelo. Ker ga še nikoli ni slišal, se je odločil, da želi igrati prav to. Mati ga je odpeljala v Barcelono, kjer je obiskoval glasbeno šolo Escola Municipal de Música. Tam se je učil violončelo, glasbeno teorijo in klavir.
Nekega dne, ko je bil star 13 let, si je v trgovini z rabljeno glasbo ogledoval staro glasbo. Našel je zelo staro glasbo za solo violončelo. To so bile Bachove suite za violončelo. Ljudje so takrat mislili, da gre le za zbirko študij, ki naj bi violončelistom pomagale pri tehniki, vendar je Casals, čeprav je bil še deček, spoznal, da gre za odlično glasbo. Naslednjih 12 let jih je vadil, dokler se ni počutil pripravljenega, da jih izvaja. Casalsovo odkritje teh čudovitih suit za violončelo je bilo najpomembnejše Bachovo odkritje po letu 1829, ko je Mendelssohn našel in izvedel Matejev pasijon, na katerega je svet pozabil.
Casals je bil izjemno nadarjen za violončelo. 23. februarja 1891, ko je bil star 14 let, je imel solistični recital v Barceloni. Dve leti pozneje je z odliko diplomiral na šoli Escola.
Leta 1893 ga je španski skladatelj Isaac Albéniz slišal igrati v triu v kavarni. Dal mu je pismo, na podlagi katerega so ga predstavili kraljici. Ta mu je dala denar, da je lahko študiral na konservatoriju v Madridu. Nato mu je dovolila, da je odšel v Bruselj in študiral na konservatoriju, ki je bil takrat najboljši v Evropi za godala. Učiteljica violončela je omenila dolg seznam skladb za violončelo in ga vprašala, katere je igral. Ko mu je Casals odgovoril, da jih zna zaigrati vse, se je učitelj iz njega norčeval. Ko je Casals začel igrati, so bili vsi presenečeni nad njegovim talentom. Učitelj je želel, da bi postal eden od njegovih učencev, vendar je bil Casals užaljen, zato je naslednji dan odšel v Pariz. Španska kraljica je bila jezna na Casalsa, ko je slišala, kaj se je zgodilo, in mu je nehala pošiljati denar.
V Parizu je imel zelo malo denarja. Preživljal se je z igranjem drugega violončela v gledališkem orkestru Folies Marigny. Njegova mati je poskušala zaslužiti nekaj denarja s šivanjem. Leta 1896 se je vrnil v Katalonijo, kjer je poučeval na glasbeni šoli in igral prvega violončelista v orkestru barcelonske opere Liceu. Leta 1897 je nastopil kot solist z madridskim simfoničnim orkestrom in od kraljice prejel red Karla III.
Mednarodna slava
Leta 1899 je Casals zaigral Saint-Saënsov koncert za violončelo v Kristalni palači v Londonu, pozneje pa še za kraljico Viktorijo v njenem poletnem domu v Cowesu na otoku Wight. Postajal je zelo slaven. V Parizu je naredil velik vtis na vse, zlasti na dirigenta Charlesa Lamoureuxa, ki je ustanovil slavni orkester. Casals je obiskal Nizozemsko, Združene države Amerike, kjer je imel 80 koncertov, in Južno Ameriko. Pogosto je igral s pianistom Haroldom Bauerjem.
15. januarja 1904 je bil Casals povabljen, da igra v Beli hiši za predsednika Theodorja Roosevelta. V CarnegieHall v New Yorku je igral Don Kihota Richarda Straussa pod skladateljevo taktirko. Med letoma 1906 in 1912 je bil v zvezi s portugalsko violončelistko Guilhermino Suggia, čeprav se nista nikoli poročila. Leta 1914 se je Casals poročil z ameriško pevko Susan Metcalfe. Ločila sta se leta 1928, vendar sta se ločila šele leta 1957.
Casals je ustanovil trio s pianistom Alfredom Cortotom in violinistom Jacquesom Thibaudom. Imeli so številne koncerte in posneli nekaj prvih posnetkov glasbe klavirskega tria. Skupaj so igrali 30 let.
Leta 1905 je potoval po Rusiji. To je bil neugoden čas, saj je potekala ruska revolucija. Med koncertom v Moskvi je bilo zunaj dvorane slišati streljanje.
Med prvo svetovno vojno je Casals živel v New Yorku. Leta 1919 se je vrnil v Barcelono. Želel je izboljšati glasbo v svoji državi. Ker je bilo zelo malo ljudi, ki so znali dobro igrati, je ustanovil svoj orkester: Orquesta Pau Casals. Ta letni glasbeni festival je trajal do začetka španske državljanske vojne leta 1936.
Casals je podpiral špansko republikansko vlado. Ko je bila ta poražena, je dejal, da se ne bo vrnil, dokler Španija ne bo ponovno postala demokratična država. Nato je zapustil svojo državo in odšel v izgnanstvo. Odšel je živeti v francosko vas Prades, ki je bila blizu meje s Španijo. Nadaljeval je kariero violončelista. Po drugi svetovni vojni, junija 1946, je odšel v Anglijo in v Royal Albert Hallu pod vodstvom dirigenta sira Adriana Boulta zaigral Schumannov in Elgarjev koncert za violončelo. Pred dvorano mu je morala policija pomagati priti do avta, ker se je okoli njega gnetlo toliko ljudi.
Casals je igral v številnih državah, vendar ni želel igrati v nobeni državi, ki je bila prijateljska s Francovo vlado v Španiji. Leta 1945 je predvajal na BBC in govoril svojim ljudem v Kataloniji. Na koncu je zaigral katalonsko ljudsko pesem El Cant dels Ocells (Pesem ptic). Zaigral jo je na koncu vseh svojih koncertov. Ko je Velika Britanija priznala Francovo vlado, se je Casals odločil, da v Angliji ne more več igrati. Pri svoji odločitvi, da ne bo obiskoval Francu prijaznih držav, je naredil eno veliko izjemo: leta 1961 je 13. novembra sodeloval na koncertu komorne glasbe v Beli hiši, kjer je igral predsedniku Johnu F. Kennedyju, ki ga je občudoval.
Poznejša leta
Prades Festivali
Leta 1950 je nadaljeval kariero kot dirigent in violončelist na festivalu Prades v Conflentu. V igranje je privolil pod pogojem, da bo denar, ki ga bo zaslužil na festivalu, namenil begunski bolnišnici v bližini. Franco je dejal, da je bilo Špancem prepovedano iti na festival, vendar je mnogim uspelo peš prečkati mejo. V Pradesu so igrali številni svetovno znani glasbeniki: Josef Szigeti, Isaac Stern, Rudolf Serkin, Eugenij Istomin in drugi.
Festivale Prades je vodil do leta 1966.
Portoriko
Pri 80 letih se je Casals poročil z eno od svojih mladih študentk, dekletom po imenu Marta. Spoznala sta se v Pradesu. Marta je bila iz Portorika, od koder je prihajala Casalsova mati. Živela sta v Portoriku v hiši z imenom "El Pesebre". Leta 1957 se je v mestu San Juan začel glasbeni festival. Festival v Pradesu je obiskoval vsako leto do leta 1966. Vodil je tudi mojstrske tečaje na ameriških šolah in univerzah ter v drugih državah. Nekatere od njih je prenašala televizija.